Leishmania cinsi protozoonlar memeli konakta hücre içinde yaşayan parazitler olup, insanlarda iç organları ve/veya deriyi tutabilen çok farklı klinik semptomlarla seyreden farklı hastalıklara (VL, KL) neden olabilmektedirler. Leishmaniasis, Afrika’dan Orta ve Güney Amerika’ya, Doğu ve Guney Avrupa’dan Asya’ya kadar yayılan geniş bir coğrafyayı etkilemektedir. Dünya Sağlık Teşkilatının en önemli altı enfeksiyon hastalığından birisi olarak kabul edilmektedir
10.
Hücresel immun cevabın leishmaniasis patogenezinde önemli rol oynadığı bilinmektedir. Koruyucu cevabı uyaran hücrelerin Th1 kökenli olup IFN ve IL-2 sentezini gerçekleştirdikleri, buna karşılık hastalığa duyarlılığı arttıran hücrelerin Th2 kökenli olup bunların da en başta IL-4 ve IL-5 sentezi yaptıkları daha önce bildirilmiştir. Bu sitokinler arasında denge görevini de IL-10 yapmaktadır 4.
Her ne kadar hücresel immun cevap çalışmalarının başlangıcında, KL hastalarının PBMC’lerinden IL-10 sentezi tespit edilememiş olsa da bizim çalışmamızda IL-10 sentezi ve özellikle akut KL hastalarında IL-5 sentezleri tespit edilmiştir. Son dönemlerde Reiner ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da KL hastalarında IL-10 mRNA’nın hasta örneklerinde yüksek oranlarda gösterildiği bildirilmekte olup 14 bu durum bizim sonuçlarımızı desteklemektedir. IL-10’un Amerikan KL hastalarında immun cevabın önemli bir düzenleyicisi olduğu, IL-10’a bağlı oluşan TNF inhibisyonunun hastaların tedaviye olan cevabını belirleyen en önemli faktörlerden birisi olduğu gösterilmiştir 9. Ancak bu konu ile ilgili L.tropica modellerinin kullanıldığı çalışma sayısının yetersizliği gözönüne alındığında, konu hakkındaki çalışmaların devamının gerekliliği bir kez daha ortaya çıkmaktadır.
Farklı çalışmalarda Th1 / Th2 cevaplarının öne çıkması farklı tespit edilmiş olup, bir çalışmada hem aktif lezyonlu hemde iyileşmiş KL olgularında Th1 benzeri cevap tespit edilirken 1, Amerikan KL olgularının incelendiği bir çalışmada ise Th1 ve Th2 cevaplarından oluşan karma bir sitokin sentezi tablosu tespit etmişlerdir 7. Bizim çalışmamızda, aktif lezyonlu AKL grubunda IFN sentezi IL-4 ve IL-5 sentezlerinden daha az tespit edilirken, geçirilmiş enfeksiyonlu TKL grubunda ise IFN sentezi IL-4 ve IL-5 sentezlerinden anlamlı olarak fazla meydana geldiği saptanmıştır (p<0,001). AKL grubundaki IFN sentezinin enfeksiyonun iyileşmesini takiben oluşturulan TKL grubunda belirgin olarak arttığı da belirlenmiştir (p<0,001). Aktif enfeksiyon sırasında immun sistemi enfeksiyona karşı hassaslaştıran Th2 cevabı öne çıkarken, geçirilmiş enfeksiyonlu grupta immun sistemin en önemli savunma güçlendiricisi sitokinlerinden olan, Th1 hücre kökenli IFN’nın sentezinin daha belirgin olduğu saptanmıştır (p<0,001).
İyileşmiş hastalarda tespit edilen 280 pg/ml IFN üretimi multipl lezyonu olan ve özellikle Amerikan KL olgularında olduğu gibi uzun süreli lezyon hikayesi taşıyan hastalardaki IFN sentez miktarından düşük olduğu gözlenmektedir. Ancak çalışmaya dahil edilen tedavi edilmiş grubun büyük bir kısmı (%81,5) kendiliğinden iyileşmiş tek bir lezyon taşımakta olup, bu lezyonların da %64’ünün yüzde olduğu tespit edilmiştir. Bu hastalarda birden fazla lezyonu olan ve uzun dönem tedavi almış hastalara göre daha düşük oranda IFN sentezi tespit edilmiş olması şaşırtıcı olmamalıdır. Yine immun stimulatör olarak bilinen, IFN sentezini uyaran ve makrofajlar tarafından sentezlenen bir sitokin olan IL-12 ölçümleri yapılması da çalışmanın başında planlanmakla birlikte perifer kan mononukleer hücreleri içerisinde bulunan makrofaj sayısının yetersiz olması, IL-12 miktarının tespit edilebilir seviyenin altında çıkmasına neden olmuştur. Bu çalışmanın devamında makrofaj kültürü yapılarak IL-12 seviyelerinin ölçülmesi de planlanmaktadır.
Günümüzde leishmaniasis tedavisinde beş değerlikli antimon bileşikleri, liposomal amfoterisin B ve pentamidine kullanılmaktadır. Bu ilaçlarla uygulanan tedavi yaklaşımları pahalı olması, toksisitelerinin yüksek olması ve ilaca zaman içerisinde direnç gelişme olasılıkları bulunmasına rağmen şu an itibariyle bulunan tedavi alternatiflerini oluşturmaktadırlar. 2001 yılında antimon bileşiklerinin ithali ile ilgili yaşanan problemleri takiben, sadece Şanlıurfa ilinde kayıtlı olan KL hasta sayısı 2000 yılında saptanan 200 sayısından 2004 yılında 4187’ye ulaşmıştır. Aslında leishmaniasis, güvenli, etkili tanı ve tedavi ile aşı adaylarının geliştirilmesi için mükemmel bir enfeksiyon hastalığı örneğidir. Ancak farklı türlerde görülen geniş antijenik çeşitlilik sorunlar yaratmaktadır. Özellikle Güney Amerika’da görülen türlere karşı aşı denemeleri devam ederken, bunların eski dünya türleri üzerindeki etkileri de çeşitli çalışmalarda denenmektedir. Bu çalışma ile Türkiye’deki L.tropica hastalarının aktif enfeksiyon sırasında immun cevabı zayıflatan Th2 hücre etkinliğine sahipken, enfeksiyonun geçirilmesi sonrası Th1 cevabının ve IFN sentezinin belirgin olarak arttığını gösterilmiştir. Bellek hücrelerinin geçirilmiş enfeksiyona karşı silahları saklaması risk altındaki grupların aşılanması halinde korunmanın yüksek oranda olabileceği tezini desteklemektedir. Yörede geleneksel olarak uygulanan lezyonlu bir kişinin yarasının kenarından alınan sürüntünün sağlam kişinin görünmeyen bir yerine inoküle edilerek lezyonun gizli bir yerde oluşturulup, iyileşme sonrası hastanın korunmasının sağlanması (leishmanizasyon) her zaman lezyonun tekrar aktive olması riskini taşımaktadır.
Son dönemlerde leishmaniasisde aşı çalışmalarında, DNA veya rekombinant kökenli aşı modelleri öne çıkmaktadır 5,6,13,18. Bu çalışma kapsamında Şanlıurfa’daki KL hastalarının Leishmania eriyik antijeni yanında, L.brasiliensis, L.mexicana ve L.major’dan elde edilen rekombinant antijenlere karşı spesifik immun cevapları araştırılıp, özellikle tedavi olmuş grupta uzun dönemde koruyucu immun cevabı bellek hücrelerinde en çok kalan antijenlerin koruyuculuğu araştırılmıştır. Ancak bu çalışmada Şanlıurfa’daki KL hastalarının hücrelerinin sözü geçen parazitlerden elde edilen antijenleri tanımadığı saptanmıştır. Özellikle leishmaniasis için genel bir aşı adayı olarak sunulan “rekombinant protein kokteyli”nin L.tropica’nın sebeb olduğu KL olguları tarafından tanınmaması, L.tropica’da türe özgü antijenler kullanılmayınca beklenen korunmanın elde edilemeyeceği sonucuna varılmasına neden olmuştur (N. Turgay- yayınlanmamış sonuçlar). Bu nedenle tedavinin maliyeti de gözönüne alınarak L.tropica’a “özgü” antijenlerin kullanıldığı aşılama modellerinin Türkiye’deki kutanöz leishmaniasis problemine alternatif bir çözüm olabileceği sonucuna varılmıştır.
TEŞEKKÜR
Bilimsel destekleri için Seattle İnfeksiyon Hastalıkları Araştırma Enstitüsü’nden (IDRI) Dr. Steven G. Reed’e, EÜTF Parazitoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyeleri Prof. Dr. Seray Özensoy ve Doç. Dr. Metin Korkmaz’a, Şanlıurfa Harrankapı Sağlık Ocağı Şark Çıbanı Merkezi çalışanlarından Teknisyen Kadri Bulut’a ve sonuçların istatistik analizlerinde yardımcı olan EÜTF Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı Öğretim Üyesi Doç. Dr. Cumhur Gündüz’e teşekkür ederiz.
)
)
)